William Nelson Pendleton werd geboren op 26 december 1809 nabij Richmond, Virginia.
Hij groeide op op de CaroliCounty plantation van zijn ouders, Edmund Pendleton Jr. en Lucy Nelson. De Pendeltons regelde een plaatsje voor Francis (Williams oudere broer) in de Militaire school van West point maar Francis had geen affectie met het leger. William ging in zijn plaats en studeerde in 1826 af als vijfde van 42 kadetten.

Onder zijn klasgenoten waren er onder meer de latere Confederale generaals Joseph E. Johnston, Robert E. Lee, en John B. Magruder, alsook de latere Confederale president Jefferson Davis. Hij studeerde af als tweede luitenant in het Amerikaanse leger op 1 juli 1830 en werd toegewezen aan het 2de U.S. Artillerie leger. Zijn leger werd gesommeerd naar Fort Moultrie waar ze de haven van Charleston in Zuid-Carolina moesten verdedigen maar hij Pendleton werd ziek (Malaria) en werd overgeplaatst naar Augusta, Georgia om te genezen.

Pendleton keerde terug naar West Point in 1831 om wiskunde te onderwijzen in op 27 oktober 1832 werd hij overgeplaatst naar de 4de U.S. Artillerie regiment. Eén jaar later vroeg hij zijn ontslag aan omdat zijn geboortestaat in conflict ging met de federale regering.
Dat zelfde jaar nog ging Pendleton les geven aan de faculteit van de Bristol universiteit in Pennsylvania waar hij wederom wiskunde onderwees. In 1837 maakte hij de overstap naar de Universiteit van Newark in Delaware. Eén jaar later, in 1838 werd hij door William Meade, Bisschop van Virginia, gewijd tot Episcopaal priester en in 1840 werd hij de eerste directeur van de Episcopale Secundaire school in Alexandria, Virginia. Drie jaar later verhuisde hij naar Baltimore om priester te worden in twee parochies. Hij diende eveneens als rector van de "All Saints" kerk in Easton, Maryland. In 1853 keerde hij terug naar Virginia om rector te worden van de Grace Episcopale kerk in Lexington en daar bleef hij actief tot aan het begin van de Amerikaanse burgeroorlog.

Bij de start van de burgeroorlog in 1861 koos Pendleton de kant van de Confederalen. Op 16 maart nam hij dienst bij de Confederale Artillerie met de rang van kapitein. Op 1 mei kreeg hij het bevel over de Virginia Artillery. Dit was een batterij van 4 kannonnen die hij benoemde naar de vier evangelisten Lucas, Johannes, Marcus en Mattheus. Op 2 juli nam hij deel aan de kleine slag bij Falling Waters waar zijn batterij uitzonderlijk goed presteerde. Elf dagen later werd hij gepromoveerd tot kolonel en deed dienst als Artillery commandant voor Brigade generaal Joseph E. Johnston gedurende de eerste slag rond Bull Run op 21 juli. Tijdens deze slag werd hij gewond aan het oor en de rug.

Vervolgens mocht Pendleton de artillerie van het confederale leger aan de Potomac leiden. Op 26 maart 1862 werd hij benoemd tot brigade generaal. Op 3 juli werd hij opnieuw bloodgesteld aan verwondingen. Ditmaal omdat een muilezel hem tegen het been trapte en het brak.
Gedurende de rest van de oorlog zou Pendleton dienst doen bij het leger van Noord Virginia en in 1863 en 1864 deelnemen aan belangrijke slagen. In de laatste twee jaren van de oorlog zou hij echter enkel administratieve taken krijgen. Pendelton zou zich later samen met het leger van Generaal Lee overgeven bij de rechtbank van Appomattox op 9 april 1865.

Na de oorlog keerde Pendleton terug naar Lexington Virginia om zijn rectoraat aan de Grace Kerk terug op te nemen. Deze functie zou hij behouden voor de rest van zijn leven. Tijdens zijn burgerleven werd hij goed bevriend met Matthew Fontaine Maury, Francis Henney Smith en Robert E. Lee. Hij kon zijn voormalig bevelhebber overhalen om naar Lexington te verhuizen om het voorzitterschap op te nemen van wat later de Washington en Lee Universiteit te Lexington zou worden. Lee stemde toe en werd hierdoor een lid van Pendletons parochie. Pendleton zou ook voorgaan in Lee zijn begrafenis in 1870 en zou zelf in Lexington blijven wonen tot aan zijn dood in 1883.

Gedurende zijn latere leven reisde Pendleton doorheen het zuiden van Amerika om geld te verzamelen voor de bouw van de Robert E. Lee Memorial kerk. Ironisch genoeg was de eerste eredienst die in deze kerk zou gehouden worden de begrafenis van Pendleton zelf. Hij zou begraven worden naast zijn zoon op de Stonewall Jackson Memorial begraafplaats.

In tegenstelling tot wat vele mensen denken is de Amerikaanse legerbasis Camp Pendleton niet naar hem genoemd. Deze eer gaat naar Generaal Majoor Joseph Henry Pendleton die een generatie later leefde (1860-1942).